El síndrome se descubrió en 1959 como un desorden de cromosomas y es un tema de actualidad permanente al afectar en el día a día de forma muy variada en un amplio rango de personas en todo el mundo. Se calcula que uno de cada 733 bebés nacen con este síndrome. Sólo en Estados Unidos hay más de 400.000 personas con este síndrome.
La fecha fue seleccionada por la Down Syndrome International ya que el número es significativo de la triplicación del vigesimo primer cromosoma (mes 3, día 21) La idea original fue propuesta por Stylianos E. Antonarakis, médico genetista en Suiza y adoptado por ART21, su grupo de pacientes. Los primeros eventos se realizaron en 2006 en Geneva.
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